PARKINSONOVA BOLEST

Parkinsonovu bolest (PB) je prvi opisao 1817 godine James Parkinson u poznatom "An Essay on the Shaking Palsy." U pitanju je neurodegenerativna bolest, koja se javlja sa učestalošću od oko 10 do 13/ 100 000 ljudi godišnje, I od koje boluje prema raznim studijama od 60 do 187/ 100 000 stanovnika Evrope. Mortalitet obolelih od PB je 2 do 5 puta veći od mortaliteta osoba sličnog uzrasta (starije nedementne osobe). Veruje se da od PB boluje svakaka stota osoba starija od 65 godina, a verovatno je da oko 25% slučajeva ostane neotkriveno. Bolest uobičajeno počinje izmedju pedesete I šesdesete godine, a broj obolelih se povećava sa godinama. Početak bolesti pre 30-te godine je redak, a mladjih od 40 godina je desetak procenata.
Bolest karakterišu kardinalni simptomi I znaci (rigor, hipobradikineza, statički tremor I narušenost posturalnih mehanizama), a prisustvo dva od četiri navedena, dovoljan su uslov za postavljanje tačne dijagnoze. Simptomi uobičajeno počinju na jednoj polovini tela, ali sa napredovanjem zahvataju i drugu stranu. Bolesnici mogu imati I usporen hod, smanjeno mahanje rukama pri hodu, teškoće pri ustajanju iz stolice, mikrografiju, hipomimiju, usporene aktivnosti u svakodnevnom životu, kao i probleme pri okretaju u postelji. Bolesti su pridruženi I nemotorni simptomi kakvi su sniženje čula mirisa, smanjen volumen glasa, bolni krampi, poremećaj spavanja, depresija, konstipacija, pojačano lučenje pljuvačke, poremećaj znojenja, problemi sa potencijom I mokrenjem.
Bolest se javlja u momentu kada je broj neurona u supstanciji nigri (SN) smanjen za 50-60% (što odgovara gubitku dopamina od 80%), dok na kraju svog života pacijent sa PB ima za 90% manje dopamina od potrebnog. Osim starenja kao dominantnog faktora rizika za stradanje dopaminergičkih neurona, pokazana je zavisnost razvoja bolesti od faktora spoljašnje sredine, ali I naslednih genetskih faktora, od kojih je na mali broj moguće uticati.
Starenje je najznačajniji pojedinačni faktor za nastanak PB. Muškarci imaju nešto veći rizik za razboljevanje od žena. Porodična anamneza je takodje značajan rizikofaktor. Osobe sa pozitivnom porodičnom anamnezom medju srodnicima prvog stepena imaju približno dva puta veći rizik da se razbole od PB. Pojedinačni faktor koji je udružen sa redukovanim rizikom od nastanka PB je pušenje, što si pokazale brojne studije . Ne zna se da li osobe koje puše imaju manji rizik da se razbole od PB ili osobe sa PB ne puše iz nekog razloga.  Epidemiološke studije identifikovale su mnoge faktore spoljašnje sredine, ali identitet potencijalnih toksina još uvek nije otkriven. Faktori koji povećavaju rizik od PB su život u ruralnoj sredini, korišenje izvorske vode, rad u zemljoradnji, korišćenje herbicida I pesticida.
Postoji više gena optuženih za nastanak bolesti, ali oni mogu objasniti samo mali broj slučajeva. Najznačajniji otkriveni gen je parkin mutacija. Parkin gen kodira za parkin protein koji učestvuje u razgradnji izmenjenih proteina unutar ćelije. Kada je ovaj protein mutiran, izmenjen, ova funkcija je poremećena.  Najčešće su nosioci ove mutacije mlade osobe sa često prisutnom distonijom i dobrim odgovorom na levodopu, uz brz razvoj terapijskih komplikacija. Iako je u pitanju česta mutacija, ona može objasniti samo oko 1% slučajeva Parkinsonove bolesti. Drugi poznati geni kakvi su alpha-synuclein, DJ-1, PINK-1, I UCHL-1, mogu objasniti samo dodatni mali procenat slučajeva obolelih od PB.
Kako ne postoje jasni markeri bolesti osnovu za postavljanje dijagnoze čine klinički kriterijumi I postojanje kardinalnih simptoma bolesti. Pacijenti su svesniji tremora i hipobradikineze nego rigora. Ispitivanje obolelih podrazumeva detaljnu kliničku sliku, kao i anamnezu, posebno sa osvrtom na izlaganje lekovima, koji bi mogli da izazovu bolest (antagonisti dopaminskih receptora). Postoje bolesti koje mogu predstavljati diferencijalno dijagnostički problem kakve su esencijalni tremor, progresivna supranuklearna paraliza, multipla sistemska atrofija, vaskulni parkinsonizam, trovanje ugljen monoksidom, magnanom i nekim pesticidima.
Za razliku od drugih degenerativnih bolesti u ovoj postoji uspešna terapija, koja može obezbediti dobro funkcionisanje u više godina.  U susretu sa obolelim od PB terapija izbora bi, kao I kod svake bolesti, bila uklanjanje faktora koji je uslovljavaju ili zaustavljaju kaskadu dogadjaja, u čijem sledu bi nastupile promene koje do bolesti dovode. Da bismo takvu protektivnu terapiju u slučaju PB na vreme započeli, morali bismo da prepoznamo osobe u riziku da obole. To u ovom momentu nije moguće te nam na raspoloaganju stoje lekovi koji će nadoknaditi postojeći dopaminski deficit.
Testiranje mnogih lekova I njihovih neuroprotektivnih svojstava, uključujući I nove dopaminomimetike (ropinirol, pergolid, pramipeksol), MAO B inhibitore  (selegilin), rilozuol, koenzim Q 10, GDNF, neuroimunofoline I transplantate dopaminergičkih neurona, je u toku, ali nema jasnih rezultata, koji bi nas ubedili da ovi lekovi imaju neuroprotektivnu ulogu. Nedavno objavljeni rezultati studije koja je ispitivala efikasnost novog MAO B inhibitora rasagilina, pokazala je njegovu sposobnost da primenjen rano u početku bolesti može obezbediti značajnije poboljšanje nego ukoliko se primeni odloženo, sugerišući njegovu neuroprotektivnu sposobnost.
U momentu kada simptomi bolesti postanu tako kompromitujući za bolesnika, i kada lekar proceni da je zbog  njegove funkciolnih sposobnosti bitno lečiti ga, treba započeti terapiju levodopom. Treba je koristiti kao monoterapiju sve do momenta kada se pojave neželjena dejstva terapije, kada se u lečenje uvode dopaagonisti. U slučajevima kada su u pitanju mladi bolesnici onda inicijalno terapiju treba sprovoditi dopaminskim agonistima.
Ova preporuka se zasniva na brojnim dokazima da je pojava neželjenih efekata terapije (diskinezije, skraćenje dejstva pojedinačne doze) u velikoj meri uslovljena primenom levodope koja, zbog svog poluživota, pulsativno stimuliše dopaminske receptore. Odatle predpostavka da bi ordiniranje lekova sa dugim poluživotom, kakvi su stari-ergot (bromokriptin, pergolid), a pre svega novi, non-ergot dopaminomimetici (kabergolin, ropinirol, pramipeksol) moglo da odloži pojavu neželjenih efekata terapije.
Simptomatski efekat meren  kroz vrednosti motornog skora obolelih pokazao je da je efekat levodope u simptomatskom smislu bolji, ali s obzirom da je u grupi bolesnika inicijalno lečenih dopagonistima dozvoljeno uvodjenje levodope u slučaju da je to zbog napredovanja bolesti potrebno, onda velika razlika u njihovoj  funkcionalnoj onesposobljenosti nije observirana. Levodopa ostaje inicijalna terapija u starijih bolesnika, koji ne mogu zbog neželjenih efekata da podnesu dopaagoniste, koji nemaju potencijal da razviju neželjena dejstva terapije, kod onih sa kognitivnim poremećajima I kod onih za koje se predpostavlja da boluju od atipičnog parkinsonizma.
Kada  je u pitanju izbor dopaminomimetika, nema studija, koje bi pokazale veću efikasnost jednog nad drugim lekom.  Ipak, jedan lek može izgledati bolji u odnosu na druge, pa lekar treba da izabere lek sa kojim je familijarniji. Nema podataka o eventualnoj mogućnosti da jedan dopaminomimetik može da bude kombinovan sa drugim.
Mogućnost da motorne komplikacije i diskinezije nastaju kao posledica nekontinuirane, pulsatilne stimulacije dopaminskih receptora uvele su koncepti kontinuirane dopaminergičke stimuilacije. Ovakva stimulacija bi mogla biti omogućena i kombinacijom levodope i COMT inhibitora, o čemu nema definitivnih dokaza, ali zato postoji nedvosmileno pozitivan efekat ove kombinacije u kontroli motorne komplikacije-skraćenja dejstva pojedinačne doze (wearing off fenomen). Ukoliko se medjutim uprkos, naizgled, fiziološkom davanju lekova, pojave diskinezije teško ih je kontrolisati. Jedini do sada poznati lek koji bi mogao uticati na ove smetnje je amantadin, čije se antidiskinetičko dejstvo bazira nanjegovom NMDA antagonizmu.
Iako oblici levodope sa kontinuiranim oslobadjanjem teorijski treba da mogu da obezbede odlaganje pojava terapijskih komplikacija ove predpostavke nisu dokazane, ali je pokazano da u večernjim satima ovaj lek može popravti kvalitete noćnog spavanja smanjenjem ukočenosti i nokturije.
Intenzivna dopaminergička stimulacija može izazvati i psihijatrijska neželjena dejstva tako da bolesnik može imati žive snove, benigne, ali i maligne halucinacije. Češće šrisustvo halucinatornih doživljavaja u kognitivno oštećenih nameće potrebu da se terapije dopaminskim agonistima sprovodi uz oprez kod stariih osova. Davanje atipičnih neuroleptika kakav je clozapin, moće korigovati ovu neuropsihijatrijsku komplikaciju.
Nove formulacije leka kakav je transdermalni pach, davanje levodope u metilacetatnog gelu preko perkutane gastrostome, mogu obezbediti poboljšanje stanja, posebno kod bolesnika koji imaju teškoće sa gutanjem.
Čest problem posle dugotrajne bolesti mogu biti motorni blokovi, koji dovode bolesnika u stanje prikovanosti i nemogućnosti kretanja, tako da mu je vrlo teško da napravi prvi korak. Ovaj simptom je izuzetno teško kontrolisati, i manipulacije lekovima u slučaju da je frizing prisutan u on ili off fazi može donekle rešiti ovaj simptom. Nekada samo izvesne strategije tipa zamišljanja linije koju treba preskočiti, davanje ritma, koga treba pratiti mogu biti delimično od pomoći u savladavanju problema sa frizingom. Ideja bi bila da se svesno aktiviraju motorni programi, koji se nesvesno ne odigravaju prema predvidjenom programu. Kako anksioznost može pogoršati frizing, njegova farmakološka kontrola mogla bi biti od koristi.

Bolesnici mogu imati i problemi noćne i dnevne pospanosti, teškoće sa potencijom i mokrenjem, ortostatskom hipotenzijom, termoregulacioni problemi i problemi znojenja, bolovi, disfagija i dr.

U terapiji Parkinsonove bolesti danas se primenjuju i hirurške metode, od kojih najbolje rezutate obezbedjuje duboka stimulacija bazalnih ganglija. Eksperimentalna terapija (ćelijski transplantati, genska terapija, faktori rasta) će u budućnosti pokazati svoju efikasnost.